噬血細胞綜合征

噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)又稱噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病。 HLH是一種侵襲性強、潛在的致命綜合征，源自淋巴細胞和巨噬細胞的異常活化增強，以淋巴細胞異常活化產(chǎn)生高濃度細胞因子為特征。發(fā)病機制：持續(xù)免疫活性及高水平細胞因子導(dǎo)致HLH的臨床現(xiàn)象。NK細胞和CTLs細胞通過包含穿孔素蛋白和顆粒酶的囊泡殺傷目標。在效應(yīng)細胞和靶細胞接觸后，形成免疫突觸，溶細胞囊泡移動到接觸部位，隨后發(fā)生細胞膜融合，釋放內(nèi)容物。CTL和NK細胞的細胞毒殺傷靶細胞的能力時清除抗原刺激增生的淋巴細胞和保持免疫應(yīng)答自限性的重要機制。一旦該機制出現(xiàn)障礙，就會使機體免疫應(yīng)答失控而導(dǎo)致HLH發(fā)生?；罨木奘杉毎粌H分泌鐵蛋白，亦分泌纖維蛋白酶原激活劑導(dǎo)致纖維蛋白溶酶水平升高及纖溶亢進。高濃度可溶性白介素2受體（sCD25）α鏈源自活化的淋巴細胞。肝脾大、肝轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高及神經(jīng)學(xué)癥狀是活化的淋巴細胞和巨噬細胞浸潤器官所致。INF-γ和CD8+T細胞在HLH發(fā)展過程中的作用，于穿孔素缺乏的鼠模型中得以體現(xiàn)。

怎樣的病人需要警惕HLH:1、持續(xù)發(fā)熱，肝脾腫大和血細胞減少三聯(lián)征；2、發(fā)熱、全血細胞減少合并不明原因肝衰竭；3、不明原因大熱，并伴有血小板減少，鐵蛋白顯著升高。臨床表現(xiàn)： 持續(xù)發(fā)熱肝脾大淋巴結(jié)腫大中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（興奮性增高，前囟飽滿、抽搐等）。

HLH所有癥狀均可用高濃度細胞因子、活化的淋巴細胞和巨噬細胞浸潤器官等來解釋；發(fā)熱由IL-1、IL-6誘導(dǎo)；TNF-α抑制脂蛋白脂酶引起高脂血癥；血細胞減少原因：1、增多的噬血細胞破壞血細胞；2、血清中存在造血干祖細胞增殖的抑制物。實驗室檢查：1、血象：多為血細胞減少，以血小板減少為著，板的變化可作為本病活動的一個指征。 2、骨髓：早期為中度增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，晚期可見吞噬現(xiàn)象，主要吞噬紅細胞，也可吞噬血小板及有核細胞、組織細胞等。3、生化：早期就出現(xiàn)TG升高，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變程度與肝受累的程度一致，LDH也可升高，若顯著升高，需注意淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的可能。 4、腦脊液：細胞中度增多，多為5-50×106/L，主要為淋巴細胞，偶見噬血細胞，蛋白升高，糖降低，部分有癥狀的患者，腦脊液檢查可能正常。5影像檢查：部分病人可見間質(zhì)性肺浸潤，肝脾腫大，晚期病人頭顱CT、MRI檢查可見異常腦室周圍白質(zhì)異常、脫髓鞘、出血、萎縮、水腫及腦部鈣化。

國際組織細胞協(xié)會HLH-2004診斷標準：滿足下列八項中的五項：?發(fā)熱>=38.5℃?肝脾大?細胞減少(Hb<90g/L,Plt<100*10/L,Neu<1*109>3mmol/L,FIB<1.5g>500ug/l，在診斷HLH中靈敏度為84%，ALLENCE提出鐵蛋白高于1萬ug/L對HLH的診斷有90%的敏感性及96%的特異性);?可溶性白介素2受體（sCD25）增高(sCD25>2400u/mlNK)我院特檢室可做HLH相關(guān)的18種基因。

 HLH分類：原發(fā)HLH    家族性HLH(FHL)    免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH繼發(fā)HLH    病毒感染相關(guān)HLH    其他感染相關(guān)HLH    惡性腫瘤相關(guān)HLH    與自身免疫病相關(guān)的巨噬細胞活化綜合征（MAS） 原發(fā)性HLH患者可以發(fā)生在成年期，其發(fā)病和病情的加重也常由各種感染誘發(fā)。感染相關(guān)的HLH是常見的類型，尤以EBV感染易見；腫瘤在成人多于兒童，治療：國際組織細胞學(xué)會第一次實施HLH94方案 國際組織細胞學(xué)會第二次實施HLH04方案 一線治療：   藥物：皮質(zhì)激素（地塞米松）；      鬼臼類毒素（依托波甘）；
       免疫調(diào)節(jié)劑（環(huán)孢素）； MTX:<16=""8=""10=""yr=""1-2=""yrs=""2-3="">3yrs12mg.潑尼松:<14=""6=""8=""yr=""1-2=""yrs=""2-3="">3yrs10mg.注：鞘內(nèi)注射僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或不正常的腦脊液檢查未好轉(zhuǎn)時進行，一般不宜>4次  血漿交換。

二線治療(21天方案)： 地塞米松20-6mg/M2（分2次/天）×4天， 甲氨蝶呤 40mg/周， 門冬酰胺酶1萬U 肌肉注射 1次/隔日×4次HSCT 預(yù)后： 原發(fā)性HLH與死亡相關(guān)危險因素：  年齡>30歲，  DIC, 鐵蛋白（>500ng/ml），  β2微球蛋白（>3.0ug/ml），  貧血（Hb<100g/L）, 血小板減少（PLT<100×109/L），  黃疸繼發(fā)性HLH與死亡相關(guān)危險因素：  潛在的疾病的嚴重性， 細胞因子風(fēng)暴的強度， 總體來說，預(yù)后不良，約半數(shù)病人死亡！淋巴瘤相關(guān)的HLH患者預(yù)后絕對不良，主要死亡原因：出血、感染、多臟器功能衰竭和衰竭。